La historia tiene lugar en Edo (ahora conocido como Tokio), la cual había sido conquistada por unos extraños seres extraterrestres llamados "Amanto". Los samuráis de entonces lucharon contra los invasores, pero después que los Amanto los hubieran derrotado prohibieron a todas las personas de la ciudad portar espadas. La obra se centra en las aventuras de un samurái conocido como Gintoki Sakata, quien ayuda a un adolescente llamado Shinpachi Shimura a salvar a su hermana de un grupo de alienígenas que querían hacerla parte de un burdel. Impresionado con Gintoki, Shinpachi decide convertirse en su aprendiz y trabajar con él como un profesional independiente a fin de poder pagar la renta mensual del alquiler de Gintoki.
Más tarde, ambos rescatan a una chica extraterrestre llamada Kagura de un grupo de yakuza que querían utilizar su fuerza sobrehumana para matar personas. Después de esto, Kagura decide unirse a Gintoki y Shinpachi para trabajar por su propia cuenta, y los tres se hacen llamar "Yorozuya" (Hacemos de todo). En ocasiones, haciendo su trabajo suelen encontrarse con la fuerza policial Shinsengumi, aunque normalmente éstos son aliados del grupo. Asimismo, en el desarrollo de la serie van apareciendo múltiples personajes, como Kotaro Katsura, un terrorista que mantiene una relación amistosa con Gintoki y sus amigos a pesar de sus ambiciones por destruir al shogun, y Shinsuke Takasugi, quien actúa como el antagonista principal de toda la serie e igualmente quiere destruir al shogun pero de una manera más violenta que Kotaro.